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                    睾丸癌能治好吗
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                    蜂疗抗癌疗法 全球肝癌市场及靶向药分析

                    • 2018/1/26 10:46:31

                    2017年10月18日,《Science》子期刊《科学转化医学》(Science Translational Medicine)中刊登的?#40644;?#22522;于1400多例肝癌样本分析马兜铃酸及其衍生物对肝癌影响的论文,引起国内外媒体的关注,再一次将肝癌这个相比于欧美,中国发病率高得多的癌种拉回到人们的视线。本文通过对肝癌发病情况及国内外靶向药进行分析,阐述肝癌市场基本情况。

                    肝癌靶向药市场规模

                    根据Globocan数据统计,2012年全球新增癌症患者人数约为1400万人,其中肝癌患者排在常见癌种的第六位,每年新增患者约78万人。

                    中国是世界上肝癌发病?#39318;?#39640;的国家之一,每年新增肝癌患者数量为46万人,超过全世界新增肝癌患者数量的?#35805;搿?/p>

                    肝癌患者的五年生存率平均为17.6%,如果假设肝癌患者的平均生存期为2年(综合考虑早期患者五年的平均生存期及晚期患者平均不足一年的生存期),全世界约有156万肝癌患者,中国约有92万肝癌患者。

                    NCCN临床指南及中国肝癌治疗指南均规定,只有对于不能手术切除的晚期肝癌患者才使用全身系统性治疗,据统计这部分患者约占全部肝癌患者总数的2/3到1/2左右,即肝癌靶向药的目标人群全世界范围约为90万人,其中中国约有50万人。

                    根据中美两国的癌症发病率统计,中国肝癌发病率明显高于美国。

                    造成这种肝癌发病率差异的主要原因为感染病毒种类不同:乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)与肝癌发病关系密切。根据统计结果HBV为发展中国家(中国,非洲)的主要病因,而HCV则为发达国家(美国,日本)的主要病因。

                    肝癌是一种与肝炎病毒密切相关的疾病,其发病率可以得到很好的控制。

                    日本肝癌发病的主要诱因是HCV病毒,1987年发病率为42/100,000;随着自1960s日?#31350;?#22987;对丙肝进行控制治疗,2003年发病率下降到24/100,000。台湾1986年新生儿接种乙肝疫苗后,6岁儿童的乙肝感染率约从20%下降到5%,肝癌发病率也差不多下降到了原来的1/3。

                    以此可以推断,从全球范围来看,肝癌发病率会缓慢增长至2020年左?#19994;?#24179;台期,随后由于东亚中国等地区自1980s以来注射乙肝疫苗的作用逐渐显现,肝癌发病率会逐渐降低。

                    基因靶点与肝癌

                    研究表明约有30-40种基因突变与肝癌相关,其中5-8种突变最为密切。

                    这些与癌症相关的基因及代谢通路,涉及到染色体重组、肝细胞分化、增长、血管生成等。其中肝癌中最为常见的基因突变为TERT promoter、CTNNB1两处。

                    其中TERT promoter的突变在60%的肝癌患者中出现,此区域的突变普遍存在于各类肿瘤中,超过95%的实体瘤涉及TERT区域突变,但目?#23433;?#27809;有专门针对肝癌TERT的临床研究。TERT promoter突变与CTNNB1突变在肝癌中关联密切,TERT突变与WNT/β-catenin通路失调协同作用会促进肝癌细胞扩散。

                    CTNNB1突变会造成WNT代谢通路的?#20013;?#28608;活,从而导致细胞粘附性降低,?#29575;?#32959;瘤细胞扩散,癌症恶化。此外,WNT/β-catenin代谢通路的突变在丙肝导致的肝癌中更加常见(相对于乙肝),虽然目?#23433;?#27809;有与CTNNB1直接相关的肝癌临床研究,但相信未来这一研究结果对目标患者的确立具有很大意义。

                    肝癌治疗靶向药分析

                    目前FDA批准的及临床上治疗肝癌的靶向药研究主要集中在三类药品:多靶点激酶?#31181;?#21058;类,免疫检查点?#31181;?#21058;类,C-met?#31181;?#21058;类。

                    一.多靶点激酶?#31181;?#21058;类

                    多靶点激酶?#31181;?#21058;类药物以Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib为代表,靶向VEGF、PDGF、RAF等相关靶点。

                    一方面通过?#31181;?VEGFR 和 PDGFR 来阻断肿瘤血管生成,另一方面直接阻断 Raf/MEK/ERK 信号传导通路来?#31181;?#32959;瘤细胞增?#24120;?#21457;挥双重?#31181;?#21644;阻?#31995;?#25239;肿瘤作用。

                    1. 索拉菲尼Sorafenib

                    德国拜耳公司的Sorafenib是多靶点小分子酪氨酸激酶?#31181;?#21058;,可作用于VEGFR、PDGFR、RAF等多个靶点,是FDA批准的第一个用于肝癌治疗的靶向药物。

                    2006年6月,Sorafenib用于治疗不可切除晚期肝癌适应症获得FDA快速审批资格,2007年11月获得批准于美国上市。2008年7月,Sorafenib在中国被批准用于治疗不可切除的晚期肝癌患者,也是?#20004;?#21807;一一个在中国获得批准用于治疗肝癌的靶向药物。

                    Sorafenib在Ⅲ期临床试验中,与使用安?#32771;?#30340;对照组相比,中?#24509;?#20307;生存期mOS延长了2.8个月(10.7 vs 7.9,P<0.001),肿瘤进展时间TTM 延长了2.7个月(5.5 vs 2.8,P<0.001)。随后在中国内地,台湾以及韩国进行的Ⅲ期临床研究结果显示, 针对亚洲晚期肝癌患者,其中位生存期从平均4.2个月延长到了6.5个月。

                    虽然Sorafenib在治疗方面取得了优异的临床结果,但其较为?#29616;?#30340;?#32959;?#30382;肤病副反应是其广泛应用的一个挑战。此外根据临床统计,Sorafenib平均应用17.6周(约4个月)后会产生耐药性。可见临床上对肝癌靶向药仍存在很大的未满足需求。

                    2. 瑞戈非尼Regorafenib

                    在Sorafenib获批后将近十年中,包括舒尼替尼(sunitinib)、布立尼布(brivanib)、利尼伐尼(linifanib)、多韦替尼(dovitinib)、尼达尼布(nintedanib)等Ⅲ期临床试验全都遭遇惨败。

                    直到2017年4月,同样是拜耳公司的Regorafenib获得美国FDA批准用于二线治疗经Sorafenib治疗无效的肝癌患者。 Regorafenib能?#31181;?#30340;激酶包括VEGFR、FGFR1、PDGFR、 TIE、C-Kit、RET、BRAF等。Regorafenib与Sorafenib结构接近,但一个氟原子的差别使Regorafenib具有更广泛的激酶?#31181;?#35889;。

                    FDA批准Regorafenib是基于Ⅲ期临床研究RESORCE研究数据。该研究在?#37038;?#36807;Sorafenib治疗且病情进展的肝癌患者中开展,探讨了Regorafenib联合最佳支持治疗(BSC)的疗效和安全性,以安?#32771;?BSC为对照。

                    结果显示,与安?#32771;?BSC治疗组相比,Regorafenib+BSC治疗组总生存期(OS)显著延长(10.6个月 vs 7.8个月,P<0.001),无进展生存期显著延长(中位PFS:3.1个月 vs 1.5个月,P<0.001)、至疾病进展时间显著延长(中位TTP:3.2个月 vs 1.5个月, P<0.001)、 疾病控制率显著提高(65.2% vs 36.1%, P<0.001)、总缓解率显著提高(11% vs 4%, P=0.005)。

                    近期报道了一项对该研究的探索性分析结果,旨在评估基线的 AFP 和 c-Met 水平是否影响Regorafenib的疗效。非常遗憾的是,结果表明Regorafenib疗效与患者基线 AFP 和 c-Met 蛋白表达无关。目前,还没有发现可以预测Regorafenib治疗疗效的单个生物标志物。

                    根据现有数据,肝癌患者?#37038;?#38774;向药物(Sorafenib、Regorafenib)序贯治疗的预计总 OS 为 16.1 个月(GIDEON 研究一线治疗 TTP 5.5 个月 + RESORCE 研究二线治疗 OS 10.6 个月)。

                    3. ?#22336;?#26367;尼lenvatinib

                    日本卫材公司的Lenvatinib无疑是今年甚?#20004;?#24180;肝癌治疗最亮眼的新星。

                    今年6月初的ASCO年会上,报告了Lenvatinib头对头Sorafenib一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究REFLECT的结果,Lenvatinib在主要终点总生存OS较Sorafenib组有延长趋势(mOS:13.6 个月 vs. 12.3 个月,但尚未达到统计学差异),?#25105;?#32456;点全面超越Sorafenib:PFS(7.4m VS 3.7m),TTP(8.9m VS 3.7m),客观缓解率ORR(24% VS 9%)。而亚组分析显示,Lenvatinib对HBV相关肝癌的?#34892;?#24615;优于Sorafenib,这对于大多与HBV感染相关的亚洲尤其是中国肝癌患者意义?#20219;?#37325;大。

                    这样的实验结果表明Lenvatinib有可能成为一线治疗不可切除肝细胞患者替代Sorafenib的选择。但是未来一线治疗的选择还存在一些问题,有临床医生表示目前二线治疗只有Regorafenib一种选择,虽然Lenvatinib在一线治疗上与Sorafenib做了对比,但未来选择药物的话,会优先考虑Sorafenib序贯Regorafenib,这?#20013;?#36143;治疗有临床试验证据支持,证据级别也比较高。

                    Lenvatinib能?#31181;?#30340;激酶包括在肿瘤生长中起重要作用的VEGFR、TKI、FGFR、PDGF、c-Kit 和RET等。但其最主要的作用靶点为VEGFR2/VEGFR3,比作用于FGFR1、PDGFRα/β选择性高10倍左右,这可能是其临床效果优于Sorafenib的原因之一。

                    二.免疫检查点?#31181;?#21058;类

                    FDA于2017年9月已同意加速批准纳武单抗Nivolumab (Opdivo)治疗此前使用过Sorafenib且病情进展的肝癌患者。

                    Nivolumab是全人源IgG4 PD-1单克隆抗体。PD-1全称Programmed cell death protein 1,是免疫T细胞和前体B细胞表面的受体,当它与配体正常结合时会?#31181;?#20813;疫系?#36710;?#28608;活。Nivolumab通过阻断PD-1与其配体的结合,激活免疫T细胞和前体B细胞以达到促进免疫系统攻击肿瘤细胞的目的。

                    在2015年和2016年ASCO年会上已报道了其对进展期HCC可产生较好的缓解率和生存获益(ORR为20%,9个月的OS率为74%),而在2017年的ASCO年会上,研究者?#25351;?#26032;了剂量爬坡研究(n=48)和剂量扩增研究(n=214)的最?#29575;?#25454;。

                    在未使用Sorafenib的患者(n=80)中,ORR达到23%。在经Sorafenib治疗过的患者(n=182)中,ORR为16%-19%,1年生存率在未使用Sorafenib的患者中为73%,在使用过Sorafenib的患者中为58%。

                    结果进一步证明了Nivolumab对肝癌患者的长期疗效和良好的安全性,显示了免疫治疗在肝癌?#31995;?#20809;明前景。

                    目前,一项对比Nivolumab和Sorafenib的大型Ⅲ期试验正在开展中。该试验计划入组患者726例,预计初步完成时间为2018年10月。

                    另一个热门PD-1类药物KEYTRUDA(pembrolizumab)的Ⅲ期二线治疗不可切除肝癌患者的临床试验也正在进行中,预计在2019年1月完成。

                    此外在2017年ASCO 年会上还公布了阿斯利康公司PD-l1抗体Duravalumab的I/Ⅱ期临床数据, 入组40例肝癌患者,其中93%?#37038;?#36807;Sorafenib治疗。 ORR10.3%,DCR 33.3%,mOS 13.2月。总体看起来,疗效似乎并不优于Nivolumab。不过其Ⅲ期二线治疗不可切除肝患者的临床试验也正在进行中,预计在2019年2月完成。

                    三、c-Met?#31181;?#21058;类

                    c-Met是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体,可?#32422;?#27963;下游的MAPK/PI3K的代谢通路,影响肝细胞增值和再生。除此之外,c-Met还会影响到RAS/RAF信号通路,从而对肿瘤生长,血管生成和肿瘤转移过程产生影响。

                    c-Met?#31181;?#21058;通过?#31181;芻-Met通路,起到抗肿瘤的效果。在大约25-30%的肝癌患者中,c-Met都会发生高表达。

                    Exelixis公司的抗癌新药Cabozantinib于2017年10月初步公布了其二线治疗肝癌的Ⅲ期实验结果,?#37038;蹸abozantinib治疗的患者的总生存期为8.2个月,平均生存时间增加了32%。该公司计划在2018年第一季度向FDA提交一份补充新药申请(sNDA)。

                    另一项令人振奋的研究结果: 高选择性 c-Met 小分子?#31181;?#21058;—Tepotinib 在亚洲晚期肝细胞癌中的安全?#38498;?#30103;效评价(Ib 期)于2017 年 6月公布。结果显示Tepotinib在c-Met阳性的肝癌患者中的?#34892;?#29575;更高,肿瘤控制率达到57%。

                    之前备受瞩目的tivatinib Ⅲ期结果也于今年公布。尽管2期研究的结果十分令人振奋,但Ⅲ期临床试验的结果却不符合预期。这项研究在肿瘤组织MET高表达的肝癌患者中,评估tivatinib二线治疗的疗效,在主要终点方面,治疗组和对照组的OS无差异(8.4 vs 9.1月,P=0.81),PFS亦无差异(2.1 vs 2.0月,P=0.72)。在所有预设的亚组中,tivatinib都未能?#32435;?#24739;者的预后。

                    四.其他类临床研究

                    除了上述三类主要的肝癌治疗靶向药,还有两例肝癌靶向药研究备受关注:

                    1. 礼来公司的TGF-β受体激酶?#31181;?#21058;galunisertib在进行Ⅱ期临床实验,临床实验包括联用PD-1和联用Sorafenib治疗肝癌。

                    2. CAR-T疗法在clinical trail上注册的临床实验也有四个Ⅱ期实验是专门针对肝癌的研究,具体疗效非常值得期待。

                    总结及展望

                    总体来看,由于肝癌肿瘤的信号传导途径十分复杂,且不同于?#20999;?#32454;胞肺癌有一些明确的驱动基因(例如 EGFR、KRAS),肝癌突变基因具有明显的异?#24066;浴?#38500;了 c-Met 可能起重要作用之外,还没有发现更为?#34892;?#30340;驱动基因。

                    但相信随着测序技术的快速发展,研究人员将可以用更好的方法更快速的评估肝癌中突变的基因,相信频率分析方法(frequency-based)与功能分析方法(function-based)相结合,在未来可能会发掘更多的关键驱动基因,并且可以更好的解读这些基因间的关系,从而为新药研发奠定基础。

                    此外虽然目前已经确定有30-40种基因突变与肝癌发生及转移相关,但临床上并没有针对所有这些靶点进行转化研究。已经进行的临床实验仅为其中的一小部分,?#25233;?#23454;对肝癌?#34892;?#30340;靶向药物均为多靶点药物,单靶点药物Ⅲ期研究均告失败。

                    联用已有的不同治疗机制的药物也是研究方向之一。有临床医生表示,联合用药从机理上是可行的,例如PD1-1类药物与酪氨酸激酶类药物联用:一方面?#31181;?#32959;瘤生长和转移,另一方面提高患者自身免疫力杀灭肿瘤。

                    但由于基础肝病的存在,给肝癌药物安全性或不良反应管理提出了更高的要求。肝癌是一?#22336;?#24120;特殊的肿瘤,在同一个脏器、同一个时间存在两?#20013;?#36136;截然不同的疾病,一个是高度侵袭、高度恶性的肝癌,另一个是基础肝病,两者互相影响,形成恶性循环。

                    临床医生虽然对于靶向药联用的疗效?#21482;?#26497;态度,但是考虑到副作用及价格等方面因素,一些医生表示,如果没有临床研究证明联用药治疗效果会显著提升,就不会考虑联合用药。目前靶向药联合治疗肝癌的实验只有前文提到的TGF-β受体激酶?#31181;?#21058;galunisertib在进行Ⅱ期临床实验。

                    文中所提到的肝癌治疗靶向药只有Sorafenib在中国获得批准,期待Lenvatinib早日进入中国使更多的中国肝癌患者从中获益,也希望将来有更多靶向药物在肝癌领域取得成功,为肝癌患者提供更多选择。

                    蜂疗抗癌疗法:蜂疗抗癌是一?#20013;?#30340;疗法,利用蜂毒,蜂胶及中药材和其制剂杀伤癌细胞和调节机体免疫,从而起到抗癌作用。利用蜂毒、蜂产品抗瘤中医调理,在杀伤肿瘤细胞的同时扶正固本,调理与治疗相结合,相辅相成,最大程度的减轻肿瘤治疗的毒副作用,为患者的康复保驾护航,蜂毒贮存在毒囊中,蛰刺时由蛰针排出。

                    其化学成分比?#32454;?#26434;,包括多肽类、酶类和非肽类物?#30465;?#20027;要?#34892;?#25104;分是蜂毒素、蜂毒神经肽、磷脂酶A、透明质酸酶、多巴胺和组织胺等。

                    其中,蜂毒素是蜜蜂毒的主要成分,约占蜂毒千重的50%。蜂毒素具有很高的生物活性, 现代药理研究表明它具有抗炎、镇?#30784;⒁种?#34880;小板凝集、抗艾滋病及抗肿瘤等多?#32959;?#29992;。近年来,有关蜂毒的抗肿瘤作用及其潜在的临床应用价值日益引起人们的重视。蜂胶中含有大量氨基酸,对机体的免疫调节有重要作用。王浆中含有大量氨基酸和维生素及微量元素,抗肿瘤意义广泛。

                     

                    蜂疗抗癌疗法

                     

                    蜂疗抗癌疗法作用机制

                    1、直接杀伤肿瘤细胞

                    应用胡蜂毒素对小鼠肿瘤模型( S ) 进行肿瘤杀伤作用和治疗作用的实验研究, 发现胡蜂毒对小鼠肿瘤细胞有直接杀伤作用和一定的治疗作用。

                    蜂毒主要活性成分蜂毒素体外对多种实验性肿瘤有具杀伤作用,并且l/μmol/L浓度的蜂毒素,阻止肿瘤细胞的增生, 而不?#31181;普?#24120;细胞的生长和克隆?#30465;?/p>

                    通常认为蜂毒素使细胞线粒体膜溶解,使细胞的正常呼吸受到?#31181;疲?#22240;而肿瘤组织氧化磷酸化的过程受到?#31181;疲?#27687;化功能?#40644;?#22351;,导致目肿瘤组织生长?#31181;啤?/p>

                    2、免疫调节作用

                    蜂胶是蜜蜂从植物芽孢或树干上采集的树脂(树胶),混入蜜蜂口器中腺体的分泌物,再?#31361;?#31881;、蜂蜡加工制成的一种胶状物质,是蜂巢的保护伞。一个5~6万只的蜂群一年只能生产蜂胶100-150克,?#25381;?#20026;“紫色黄金”。

                    蜂胶能增强巨?#19978;?#32990;的吞食能力,和自然杀伤(NK)细胞的活性,也就是说,能提高机体的免疫功能。这是蜂胶起到保健作用的重要机制。蜂胶对感染?#32422;?#30149;的疗效,一方面是通过?#31181;?#33268;病微生物的生长和繁?#24120;?#21478;一方面是通过提高机体的抗病能力,而最后起到消灭病原体,使病痛痊愈的作用。

                    1909年,Paulehrlich提出了免疫反应是机体对抗肿瘤的主要机制的概念。?#35805;?#26469;说, 人体免疫系统主要有三方面的功能,即防御病原微生物感染的防护功能、消除体内“?#21448;?rdquo;的自我稳定功能和对自身或受外界刺激所产生的各类变异细胞进行识别和杀灭的免疫监管功能。要实现上述功能,就必须使免疫系统处于相对平衡的稳定状态,一旦平衡破坏,就可能导致疾病发生。

                     

                    揭秘蜜蜂“以毒攻毒”的治病之术

                     

                    研究表明,蜂毒0.32、063 mg/kg能增加加s肉瘤T淋巴细胞酯酶阳性染色率,表明具有增强T淋巴细胞功能的作用。

                    蜂毒0.32mg/kg能增强s肉瘤网状内皮系统(RES对?#21058;?#24275;清能力,具有增强RES单?#21496;奘上?#32990;的吞噬功能作用。

                    因此,蜂毒用于抗肿瘤治疗,其机理与增强RE的吞噬功能和增强细胞免疫功能有关。

                    蜂毒通过增强Thl细胞功能,对机体细胞免疫功能起正向调节作用,可能通过Th1类细胞,增强机体细胞免疫功能,因此利用蜂毒对免疫系?#36710;?#20813;疫调节作用,开展蜂毒治疗细胞免疫功能低下、肿瘤以及病毒感染等疾病具有重要意义。

                    此后,又研究了蜂毒对T淋巴细胞亚群的影响,结果表明蜂毒对T淋巴细胞亚群起着双向调节作用,不管向哪个方向偏离,都呈现出回归正常范围的趋势,而对T淋巴细胞亚群处于正常范围的患者影响不大,认为蜂毒是理想的免疫调节剂。

                    3、诱导肿瘤细胞凋亡

                    肿瘤的发生、发展不仅是细胞增殖和分化异常的结果,也与细胞凋亡受阻有关。细胞凋亡(ApoptosiS)?#27542;?#31243;序性细胞死亡(Programmed eell Death,PCD),是细胞的一种不同于坏死的死亡方式,是细胞由基因控制的一种生理性死亡,同细胞的增?#22330;?#20998;化一样,是由基因控制的主动?#21335;?#32990;生物学过程。

                    近几年来有关蜂毒及其主要成分蜂毒素抗肿瘤的机制研究取得了新进展,众多研究发现蜂毒及蜂毒素的抗肿瘤生物活性是通过诱导肿瘤细胞凋亡实现的。

                    蜂毒?#31181;?#20154;肝癌BEL一7402、乳腺癌细胞系MCF一7、T淋巴细胞白血病6T一CEM细胞生长并诱导其凋亡。Uwang等的研究表明,蜂毒能够诱导人骨肉瘤细胞系MG一63细胞凋亡并?#31181;艭OX-2蛋白的表达。Jang等研究发现,蜂毒通过诱导人肺癌细胞系NCI-H1299细胞调亡?#31181;艭OX-2 mRNA表达而发挥抗肿瘤作用。

                    蜂毒素诱导肺癌细胞凋亡与增加Bax蛋白表达、激活半胱氨酸蛋白酶有关。已有研究发现,蜂毒素能够诱导视网膜母细胞瘤Y79细胞凋亡,但因其作用迅速,并不能排除其直接导致细胞坏死。最近的研究表明,蜂毒能够体外?#31181;?#30333;血病U937细胞增殖并诱导其凋亡,其凋亡诱导作用可能是通过下调ERK和AKt信号转导途径实现的,并与Bcl-2?#21335;?#35843;和caspase-3的激活密切相关。

                     

                    蜂疗抗癌疗法

                     

                    蜂毒抗肿瘤作用

                    蜂毒素通过激活内源性磷脂酶 D裂解人单核细胞性白血病细胞U937;插入K562细胞的胞膜形成孔道,引起Ca2+内流,通过升高胞内Ca2+浓度使细胞裂解;通过减少PCNA阳性细胞的表达,影响细胞周期的比率,来?#31181;?#32925;癌细胞SMMC7721的生长、增殖;对HL60细胞有杀伤作用;

                    对Hela细胞有杀伤作用;诱导神经角质瘤C6细胞HSP27和HSP70的表达;参与抗肿瘤T细胞应答。蜂毒通过直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及诱导细胞凋亡等方面达到抗肿瘤目的。

                    蜂毒肽能作用于多种细胞内蛋白及酶类而影响细胞代谢功能。

                    例如,与细胞内钙调蛋?#23376;?#24456;高的亲合力,影响Ca2+转导(Ekatefina et al.,2004);通过提高肌浆Ca2水平而诱导?#36235;?#32908;收缩。

                    作用机制:

                    (1)使膜去极化,通过兴奋-收缩偶联过程间接提高Ca2+,并?#24066;?#32454;胞外Ca2+沿化学梯度进入胞内;

                    (2)直接作用于二氢吡啶受体激活兴奋-收缩偶联;

                    (3)直接刺激Ca2+?#22836;?#25110;阻塞Ca2+吸收;

                    (4)激活信号传导(如PLC)过程(Raynor et a1.,1991;Brokx et a1.,2001)。蜂毒肽能激活细胞脂?#31119;?#20351;细胞大量?#22836;?#20854;产物而代谢异常(Koumanov et a1.,2003)。

                    特点:

                    1、直接杀伤肿瘤细胞:蜂毒素使细胞线粒体膜溶解,使细胞的正常呼吸受到?#31181;疲?#22240;而肿瘤组织氧化磷酸化的过程受到?#31181;疲?#27687;化功能?#40644;?#22351;,导致目肿瘤组织生长?#31181;啤?/p>

                    2、调节免疫:蜂胶能增强巨?#19978;?#32990;的吞食能力,和自然杀伤(NK)细胞的活性,也就是说,能提高机体的免疫功能。这是蜂胶起到保健作用的重要机制。

                    3、诱导肿瘤细胞凋亡:肿瘤的发生、发展不仅是细胞增殖和分化异常的结果,也与细胞凋亡受阻有关。

                    4、杀伤Hela细胞:诱导神经角质瘤C6细胞HSP27和HSP70的表达;参与抗肿瘤T细胞应答。蜂毒通过直接杀伤肿瘤细胞、免疫调节及诱导细胞凋亡等方面达到抗肿瘤目的。

                    5、?#31181;?#30284;细胞增长:通过减少PCNA阳性细胞的表达,影响细胞周期的比率,来?#31181;?#32925;癌细胞SMMC7721的生长、增殖;

                    研究资料显示蜂毒素体外对多种实验性肿瘤有杀伤作用。并且1μM浓度的蜂毒素,阻止肿瘤细胞的增生,而不?#31181;普?#24120;细胞的生长和克隆?#30465;?/p>

                    研究显示:蜂毒素对人体肝癌细胞 株Hep3B、hepG2和BEL-7402细胞24h的Ic值在32/μg/ml左右,而其中肝癌SMMC一7721细胞对蜂毒素较不敏感。两株人正常肝脏组织来源?#21335;?#32990;以Chang Liver较为敏感,而蜂毒 素对正常肝脏组织来源的L-02细胞?#31181;?#20316;用不明显,揭示蜂毒素可能对正常肝组织的损伤较轻。

                    关 于蜜蜂毒溶血活性肽(melittin)的抗肿瘤效果,近年来国外已有大量?#21335;?#25253;道,近年来发现melittin对多种肿瘤细胞具有很好的?#31181;?#25928;果,可通过多种细胞通路的作用而引起肿瘤细胞凋亡。

                    本实验体外实验发现8μg/ml以?#31995;膍elittin对于H22细胞具有较强的杀伤作用;并通过体内实验发现melittin在体内同样对H细胞具有较强?#31181;?#20316;用,能显著提高肿瘤的存活时间以及抑瘤率(P<0.05),并且随着剂量的增加,抗肿瘤作用明显增强。

                    直?#37038;?#29992;蜂毒素作用于肿瘤细胞,蜂毒素通过多种机制对多种肿瘤细胞有强?#19994;纳?#20260;作用。蜂毒素通过激活内源性磷脂酶D裂解人单核细胞性白血病细胞U937l1j;

                    插入K562细胞的胞膜中形成孔道,引起Ca2+内流,通过升高胞内Ca2+浓度使细胞裂解;通过减少PCNA阳性细胞的表达、影响细胞周期的比率,来?#31181;?#32925;癌细胞SMMC7721的生长、增殖;

                    对HL-60细胞有杀伤作用;对HeLa细胞有杀伤作用;

                    蜂毒素的作用也受细胞组织学来源的影响。研究发现蜂毒素在lμmol/L浓度时能阻止肿瘤细胞的增生而不?#31181;普?#24120;细胞的生长和克隆?#30465;?/p>

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                    蜂疗抗癌疗法

                     

                    将蜂毒素制成免疫毒素 用编码抗体片段(scFv)的基因和编码蜂毒素的寡核苷酸构建成 复合基因(sv Fv-ree1),插入载体pPOW使其在大肠?#21496;?TOP-P2)中表达。

                    重组的免疫毒素克服了蜂毒素的非特异毒性,可通过对携有抗原的靶细胞进行特异性结合来杀伤细胞,裂解细胞作用显著大于蜂毒素,该法已成为一种?#34892;?#30340;疗法。

                    蜜蜂的王浆(royal jelly)是蜜蜂巢中培育幼虫的青年工蜂咽头腺的分泌物,是供给将要变成蜂王的幼虫的食物。

                    蜂王浆是高蛋白,并含有维生素B类和乙酰胆碱等。具有?#30475;?#30340;抗氧化功效。此作用是蜂王浆被大众普遍肯定的作用,它对细胞的修复以及再生具有很强的作用。在蜂王浆中检测出的超氧化歧化酶(SOD)是抗氧化的主要成分。

                    蜂王浆能?#31181;?#30284;细胞扩散,使癌细胞发育出现退行性变化,对癌症起到很好的预防作用。肿瘤细胞在体内被称为“乞丐细胞”会不?#31995;?#21521;周围组织索要营养,营养不足时,就会发生坏死;王浆中含有大量氨基酸维生?#30590;?#24494;量元素,可?#26376;?#36275;肿瘤细胞的营养需求,使肿瘤细胞处于稳定状态,这时集体的杀伤性细胞可以?#34892;?#22320;将肿瘤细胞包围杀灭。

                    因此,蜂疗抗肿瘤机制应该是多方面的,除了诱导细胞凋亡、?#31181;?#32454;胞增殖外,?#31181;?#34880;管生成和调节免疫是蜂疗抗肿瘤的另一重要途径。蜂疗抗癌已经成为一类新型治疗方法,对于降低肿瘤的浸润与转移具?#37026;?#33879;疗效。

                    结语

                    蜂疗抗癌活性是多靶点作用,其作用机理的深入研究必将为抗肿瘤新药的研制与开发提供新的动力。进一步研究蜂产品不同?#34892;?#25104;分的毒理,?#32435;?#20998;离提纯技术,继续研发具有减毒增效作用的蜂产品新剂型以及通过基因技术对蜂产品进行改造,对其应用于肿瘤临床具有十分重要的意义。


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